Cara Kerja Jam Biologis Secara Biologi Molekuler

Dalam skala biosfer, kehidupan di bumi diadaptasi dengan rotasi planet kita. Selama bertahun-tahun kita telah mengetahui bahwa semua mahluk hidup, termasuk manusia, mempunyai jam biologis tersendiri yang berfungsi untuk membantu beradaptasi dengan contoh irama reguler dalam periode waktu tertentu. Ketika kita dihadapkan perubahan waktu yang mendadak ibarat bepergian ke luar negeri maka kita akan mencicipi "jet lag" jawaban adanya indikasi melintasi zona waktu yang menyebabkan ketidakcocokan jam biologis kita dengan lingkungan baru.

Bagaimana jam biologis ini benar-benar bekerja? Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash dan Michael W. Young yang gres saja mendapat penghargaan Nobel 20017 telah menjelaskan secara detail prosedur jam biologis secara ilmiah dari tinjauan biologi molekuler. Penemuan mereka menjelaskan bagaimana tanaman, binatang dan insan sanggup menyesuaikan irama jam biologisnya sehingga sanggup disinkronisasi dengan revolusi Bumi.

Irama Sirkadian Internal

Awal mula pengamatan mengenai jam biologis ketika seorang astronom Jean Jacques d'Ortous de Mairan pada periode ke-18 mempelejari tumbuhan Mimosa. Dia mengamati bahwa dedaunan terbuka ke arah matahari pada siang hari dan ditutup pada sore hari. Kemudian beliau memindahkan tumbuhan tersebut ke ruang gelap secara konstan dan mendapati tumbuhan tersebut tetap membuka dan menutup sesuai dengan kondisi harian (Gambar 1).

Gambar 1.  Jam biologi pada tumbuhan Mimosa. Pada siang hari daun membuka dan menutup dikala malam hari. Jean Jacques d'Ortous de Mairan meletakkan tumbuhan tersebut dalam keadaan gelap selama beberapa hari dan akhirnya daun tumbuhan tetap membuka pada siang hari dan menutup dikala malam hari (Credit: Mattias Karlén).

Sekitar 200 tahun kemudian spesialis fisiologi flora dari Jerman, Erwing Bünning, melaksanakan penelitian dengan menghubungkan daun tumbuhan kacang ke kimograf dan mencatat pergerakan daun selama siklus normal siang / malam dan dalam kondisi cahaya konstan. Dia jua mengamati bahwa irama gerakan daun tetap bertahan. Dia mempertanyakan apakah sikap sirkadian pada flora dan binatang diperintah oleh jam endogen, atau hanya merupakan reaksi terhadap rangsangan eksternal yang bersifat sirkadian yang kemudian diperdebatkan selama beberapa dekade.

Istilah sirkadian berasal dari bahasa latin yakni circa yang berarti "sekitar" dan dies yang berarti "hari". Pengunaan istilah irama sirkadian dipakai untuk konsep pembiasaan reguler menurut kondisi fisiologi jam biologis organisme. Peneliti lain juga menemukan bahwa tidak hanya tanaman, tapi binatang dan insan juga mempunyai jam biologis yang berperan untuk mempersiapkan fisiologisnya menurut kondisi selama 24 jam.

Identifikasi Gen Jam Biologis
Penemuan spektakuler mengenai jam biologis yaitu ditemukannya gen yang besar lengan berkuasa terhadap irama sirkadian internal. Penemuan mengenai gen yang berkaitan dengan irama sirkadian pertama kali diteliti yaitu gen pada Drosophila melanogaster. Gen dan protein yang dihasilkan dalam prosedur molekuler irama sirkadian Drosophila melanogaster antara lain:

1. Gen period = menghasilkan protein PER yang berperan sebagai jam sirkadian.
2. Gen timless = menghasilkan protein TIM  yang berfungsi sebagai regulasi irama sirkadian.
3. Gen doubletime = menghasilkan protein DBT yang berfungsi sebagai regulasi irama sirkadian terutama mendegradasi akumulasi protein PER.
4. Gen cryptochrome = menghasilkan protein CRY  yang peka terhadap cahaya yang berfungsi mendegradasi keberadaan protein TIM dalam keadaan siang hari.
5. Gen clock = menghasilkan protein CLK  yang berfungsi sebagai faktor transkripsi dalam irama sirkadian.
6. Gen cycle = menghasilkan protein CYC  yang berfungsi sebagai faktor transkripsi dalam irama sirkadian.

Mekanisme Molekuler Irama Sirkadian
Gen-gen yang berperan dalam irama sirkadian Drosophila melanogaster bekerja baik secara negative feedback maupun positive feedback. Untuk mempermudah pemahaman, berikut yaitu prosedur kerja irama sirkadian:

1. SIANG: Kompleks protein CLK/CYC mengaktifkan gen period dan gen timeless dengan cara mengikat promoter.
2. SORE: gen period dan gen timeless masing-masing melaksanakan transkripsi membentuk mRNA.
3. MALAM: mRNA hasil transkripsi gen period dan gen timeless ditranslasi membentuk protein PER dan TIM di sitoplasma, yang kemudian bergabung membentuk kompleks PER/TIM. 
4. MALAM: Pada dikala ini, protein DBT juga mengatur keberadaan PER dengan cara didegradasi. Namun, ketika sudah membentuk kompleks PER/TIM, maka DBT tidak sanggup mendegradasinya. Tujuan dari degradasi pada tahap ini yaitu menunda adanya akumulasi mRNA dan PER.
5. MALAM: Ketika dalam bentuk PER/TIM, kompleks protein tersebut akan masuk ke dalam inti sel dan kemudian berinteraksi dengan kompleks protein CLK/CYC sehingga menyebabkan gen gen period dan gen timeless tidak sanggup diaktivasi. Dalam keadaan ini tidak terbentuk mRNA dari gen tersebut.
6. PAGI: Ketika terdapat cahaya matahari, maka gen cryptochrome aktif dan menghasilkan protein CRY yang akan mendegradasi TIM sehingga kompleks PER/TIM tidak terbentuk. Pada dikala ini, PER dalam keadaan gampang didegradasi oleh DBT. Alhasil, kompleks CLK/CYC akan kembali mengikat promoter gen period dan gen timeless.

Gambar 2.  (A). mRNA period dan Protein PER mengalami proses osilasi berulang. Akumulasi protein PER dalam beberapa jam terjadi sesudah adanya akumulasi mRNA period. Protein PER menuju nukleus, yang berakibat acara gen period mengalami penghambatan balik  (B). Selain itu terdapat protein lain yang berperan dalam osilasi gen period. Protein TIM berinteraksi dengan protein PER; Protein DBT yang berperan untuk degradasi protein PER. Protein CLK dan CYC berperan untuk aktivasi gen period (Credit: Mattias Karlén)

Irama Sirkadian pada Manusia
Penemuan mengenai prosedur irama sirkadian pada Drosophila melanogaster telah membuka pengetahuan gres mengenai jam biologis pada binatang lain, tumbuhan, dan manusia. Cara kerja irama sirkadian pada insan pada prinsipnya sama hanya berbeda jenis gen yang mengaturnya. Jam biologis pada insan sangat besar lengan berkuasa terhadap aneka macam aspek fisiologis ibarat mengatur contoh tidur, sikap jam makan, pelepasan hormon, tekanan darah, dan suhu tubuh.

Secara molekuler, Gen clock pada insan berpengaruhi terhadap metabolisme melalui pengontrolan glukoneogenesis, sensitivitas insulin, dan osilasi gula darah. Ketidaksesuaian antara jam biologis dengan contoh hidup sanggup dikaitkan dengan aneka macam penyakit ibarat kanker, degenarasi saraf, gangguan metabolisme, dan peradangan.

Penulis:
Mh. Badrut Tamam, M. Sc.
Founder

Referensi:
Carlos Ibáñez, PhD, Professor of Neuroscience, Karolinska Institutet Adjunct Member of the Nobel Committee Member of the Nobel Assembly